慕恩生物与北京协和医院在肝癌/胆道癌研究中取得重要进展，揭示细菌及其代谢物与癌症生存率间的关系

​日前，慕恩生物与北京协和医院赵海涛教授团队，在肝癌/胆道癌免疫治疗与肠道菌群研究方面取得重要进展，2项成果分别发表于国际知名期刊。研究首次通过多组学研究技术，揭示了肠道菌群与肝癌/胆道癌免疫治疗之间的相互作用机制，并探索如何通过调节肠道菌群来增强免疫治疗疗效。这一系列极富创新性的研究，将为全球肝胆肿瘤患者提供新的治疗策略，并有效改善患者的预后及生存质量。

• 《Gut microbiota and metabolites signatures of clinical response in anti-PD-1/PD-L1 based immunotherapy of biliary tract cancer（编者译：基于抗PD-1/PD-L1的胆道癌免疫治疗中肠道菌群和代谢物临床反应特征）》发表于Biomarker Research(IF=11.1)，该研究首次通过多组学研究，探索胆道癌肠道多界微生物与免疫治疗相关的变化。

• 《Characterizations of multi-kingdom gut microbiota in immune checkpoint inhibitor-treated hepatocellular carcinoma（编者译：免疫检查点抑制剂治疗的肝细胞癌中多界肠道菌群的表征）》 ，发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF=10.9），该研究首次通过多组学测序技术，描述了接受免疫检查点抑制剂治疗(ICI)的肝细胞癌患者的肠道多界微生物群（包括肠道细菌、真菌及代谢物）的状况和特征。

肝胆恶性肿瘤发病率高、死亡率高，特别是胆道癌(BTC)，作为一种罕见的侵袭性肿瘤，大多数患者被诊断为晚期疾病，中位总生存期(OS)<1年。近年来，通过生物标志物研究提高免疫联合治疗在肝胆肿瘤中的疗效，特别是通过调节肠道菌群来增强免疫治疗疗效，逐渐成为重要的关注点。

在2024年6月3日发表的《Gut microbiota and metabolites signatures of clinical response in anti-PD-1/PD-L1 based immunotherapy of biliary tract cancer》研究论文¹中，慕恩生物与北京协和医院赵海涛教授团队首次通过多组学研究，探索胆道癌肠道多界微生物与免疫治疗相关的变化。研究结果表明，持续临床获益组(DCB)和非持续临床获益组(NDB)肠道微生物多样性存在显著差异。接受免疫治疗的胆道癌患者的肠道细菌和代谢物相互作用发生了特殊变化，且肠道细菌和代谢物有可能成为抗PD-1/PD-L1治疗的胆道癌临床结果的预后和预测生物标志物。北京协和医院赵海涛教授、桑新亭教授、王汉萍教授及慕恩生物创始人&CEO蒋先芝博士，为论文通讯作者。

研究工作分析图

研究者在持久临床获益(DCB)和非持久临床获益(NDB)组中都发现了显著不同的细菌及其代谢物。其中，20种细菌和两种代谢物与存活率显著相关。当限制LDA >4.0，Bacilli，Lactobacillales和Alistipes被确定为预测生存的候选生物标志物，其中Alistipes与生存呈正相关，而Bacilli、Lactobacillales和代谢物Pyrrolidine与生存呈负相关。富含Bacilli的患者的中位PFS(4.20个月 vs. 6.43个月，P<0.01)和中位OS(9.07个月 vs. 13.53个月，P=0.004)明显更差。Lactobacillales也与较差的中位PFS(4.13 个月 vs. 6.43 个月，P<0.01)和中位OS(9.03 个月 vs. 13.53 个月，P=0.005)相关。在富集Alistipes的患者中观察到更好的生存获益(中位PFS：8.13 个月 vs. 5.23 个月；P=0.049；中位OS：19.3 个月 vs. 10.2 个月；P=0.032)。将Alistipes与Bacilli或Lactobacillales结合后，不同表达组之间的OS和PFS差异更加明显，表明不同类群的结合在预测胆道癌患者接受免疫治疗的效果和生存方面更加可靠。此外，当对生存有益细菌和代谢物组合时，不同组合组之间的生存差异会更加明显。

这些发现表明，肠道微生物群和代谢物是抗PD-1/PD-L1治疗BTC临床结果的潜在预后和预测生物标志物。

而在2024年6月6日发表的《Characterizations of multi-kingdom gut microbiota in immune checkpoint inhibitor-treated hepatocellular carcinoma》研究论文^²，慕恩生物与赵海涛教授团队则重点关注肝细胞癌(HCC)。HCC是一种预后较差的恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂(ICI)治疗已在晚期HCC中显示出潜力，但患者对ICI治疗的反应存在异质性。本次研究首次通过多组学测序技术描述了接受ICI治疗的HCC患者的肠道多界微生物群（包括肠道细菌、真菌及代谢物）的状况和特征。研究结果表明，肠道细菌模型有可能成为HCC患者接受ICI治疗的临床疗效的预测性标志物，特异细菌及代谢物也有可能成为预后标志物。北京协和医院赵海涛教授、王汉萍教授、杨晓波教授及慕恩生物创始人&CEO蒋先芝博士，为论文通讯作者。

合作团队研究者前瞻性纳入80名接受ICI治疗的晚期肝细胞癌HCC患者，使用宏基因组、ITS和代谢组数据集进行多组学关联分析。

研究发现，在DCB（持久临床获益）组和NDB（非持久临床获益）组之间，细菌和代谢物存在显著差异，而真菌的差异较小；DCB组在治疗前的细菌和真菌多样性高于NDB组，且在免疫治疗开始后6-8周内这种差异开始变化。该项研究还探讨了DCB组和NDB组肠道多界微生物的变化，建立了以18种细菌为基础的LASSO分类器模型预测免疫疗法是否持续获益（训练集AUC=100%；测试集AUC=75.63%），并筛选出两种细菌(Actinomyces_sp_ICM47和Senegalimassilia_anaerobia)和一种代谢物(Galanthaminone)可作为接受ICI治疗的HCC患者生存预测标志物。

研究工作流程图

此外，结合细菌和代谢物的生存分析表明，Actinomyces_sp_ICM47和Senegalimassilia_anaerobia的低表达与Galanthaminone富集的结合预示着较好的生存。研究结果表明，肠道微生物中特定细菌或代谢物的富集可能会增强抗PD-1疗法的临床反应并延长生存期，从而预测接受免疫治疗的HCC患者的生存。细菌和代谢物的组合预测更高的生存，这表明这些高度富集特定细菌或代谢物的共同存在可能会通过某种机制增强免疫治疗对HCC患者的影响。

此次慕恩生物与北京协和医院赵海涛教授团队深度合作，以患者的临床需求为中心，深入揭示了肠道菌群与肝胆肿瘤免疫治疗之间的相互作用机制，并探索通过调节肠道菌群的方法增强免疫治疗疗效。双方在肝癌/胆道癌免疫治疗与肠道菌群研究方面取得的重要成果，有望改变临床实践，为全球肝胆肿瘤患者提供治疗新选择。

▐  关于慕恩生物 ▐  

慕恩生物作为国际领先的微生物组平台型技术公司，已搭建起了从发现微生物、筛选微生物、改造微生物到应用微生物的完整微生物组产业化技术体系。公司建立了全球最大、生物多样性最高的菌种资源库，发现、保存和鉴定了超26万株具有自主知识产权的微生物菌株。在深度的微生物组研究和数据挖掘的基础上，针对急切和关键的社会市场需求（生物医药、生物农业、微生物蛋白），高通量筛选具有生物活性的功能微生物及其代谢产物，与合作伙伴携手为客户提供一流的微生物产品及其解决方案。在生物医药板块，慕恩生物自主研发的创新型活菌生物药MNC-168肠溶胶囊，是中国第一个中外双报获批临床的肿瘤活菌药物。

慕恩生物医药专注于肿瘤免疫和代谢疾病的活菌药物研发，目前在研管线11条，其中肿瘤免疫活菌药物MNC-168和代谢疾病活菌药物MNO-863获中美澳临床批件，已进入临床阶段。抗免疫活菌药物MNC-168在广东省人民医院著名肺癌专家吴一龙教授主持下开展临床1期研究，目前已完成单药所有患者入组，已有结果显示具有高度的安全性，可顺利推进到临床2期研究；同时与PD-1/PD-L1联合用药的临床1期研究也将于近期开始入组患者。

▐  北京协和医院赵海涛教授 ▐